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Actualizado: hace 2 años 25 semanas

Cultivos tumorales en 3D a la ‘búsqueda’ de inmunoterapias específicas para pulmón microcítico

Mar, 07/27/2021 - 23:06

El oncólogo e investigador del Hospital 12 de Octubre, de Madrid, Luis Paz-Ares, cree que el microambiente tumoral puede ser decisivo para diseñar nuevas aproximaciones en un cáncer muy agresivo y con escasas opciones terapéuticas.

Cada año, el cáncer de pulmón provoca 23 000 fallecimientos en España.

De ellos, un 15 % de los diagnosticados son tumores de pulmón de células pequeñas (SCLC) o cáncer de pulmón microcítico, una variante muy agresiva que genera metástasis muy rápidamente y hace que la supervivencia media sea de poco más de un año ante la falta de tratamientos eficaces en los últimos veinte años, por lo que nuevas aproximaciones es una necesidad imperativa.

Buscar, por tanto, nuevas opciones de tratamiento es uno de los objetivos y retos marcados por los profesionales implicados en este tumor que, como Luis Paz-Ares, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital 12 de Octubre de Madrid, que a través de la Unidad CRIS de Inmuno-Oncología, que también dirige, del citado hospital, ha emprendido una innovadora línea de investigación que tratará de ofrecer respuestas terapéuticas robustas al cáncer de pulmón microcítico: se cultivarán los distintos tipos de tumores para poder ser analizados y proceder a un estudio meticuloso e integral y así lograr la inmunoterapia personalizada y más eficaz.

Estudio en distintos momentos 

El reto es analizar la diversidad de tumores, subdividirlos en grupos y buscar debilidades a cada uno de estos grupos y, finalmente, identificar los tratamientos más adecuados, para lo cual se utilizará un gran volumen de muestras de pacientes, multitud de modelos de laboratorio y cultivos tridimensionales de células tumorales, también denominados organoides.

Paz-Ares explica que el objetivo operacional es desarrollar una plataforma de modelos pre clínicos de cáncer de pulmón de células pequeñas. Para ello, el primer paso ha sido recolectar algunos modelos genéticamente modificados.

Además, se van a tomar tumores del paciente y, a la que se realiza una biopsia para diagnóstico, extraer una muestra adicional e inmediatamente insertarla en un modelo de ratón inmunodeficiente para que se desarrolle y disponer de esta forma de “modelos de ratones diferentes  que reproduzcan los tumores de pulmón microcíticos de 30 o 40 personas en diferentes momentos: modelos justo al diagnóstico, después de haber respondido a una terapia, de resistencia a quimioterapia o inmunoterapia, entre otros”.

Posteriormente, y además de la consecución de estos modelos, “se van a realizar cultivos organoides, tanto directamente del tumor del paciente como de los tumores que han crecido en los ratones, denominados PDX”. Así, se analizarán tumores en modelos pre clínicos y en cultivos especiales tridimensionales para analizarlos, categorizarlos y desarrollar tratamientos dirigidos y personalizados para cada paciente y para cada tumor.

Objetivos científicos claros 

Una tercera línea estratégica de este proyecto -en cuyo desarrollo global se contará también con grupos del Instituto de Investigación i+12 del Hospital 12 de Octubre, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)  y 20 hospitales pertenecientes a la red CiberONC- se centraría también en el desarrollo de modelos denominados CDX cuyo explica el oncólogo.

“Los cánceres microcíticos de pulmón tienen muchas células tumorales circulante en la sangre del paciente. La pretensión es aislar las células tumorales circulantes, inyectarlas en el modelo de ratón y reproducir así su modelo de cáncer”.

A su juicio, toda esta información derivada de los distintos modelos tumorales, va a permitir llevar a cabo los objetivos científicos. Por un lado, y gracias a la obtención de más de 100 muestras de cáncer de pulmón microcítico que han sido operados –hecho no frecuente y que se ha conseguido gracias a la participación de otros centros hospitalarios-, se estudiarán perfiles genómicos, transcriptómicos, epigenómicos e inmunes con distintas tecnologías.

Particularmente se quiere saber qué influencia tiene el hecho de que el paciente tenga una determinada mutación o un determinado perfil de expresión; el microambiente tumoral de cada paciente. Dos pacientes, con diferentes alteraciones moleculares en las células tumorales ¿dan lugar a tumores con un microambiente diferente? ¿Y tiene esto impacto en cómo responden los pacientes?, se pregunta Paz-Ares.

Dianas terapéuticas inmunes 

«Vamos así a caracterizar particularmente el perfil inmune para intentar saber qué potenciales biomarcadores podemos utilizar en la clínica y, más importante; qué dianas terapéuticas inmunes tienen más sentido, de tal manera que pudieran adelantar qué tipo de fármacos podríamos estudiar concretamente para esta enfermedad”.

Ya existen, según el oncólogo, algunas propuestas de fármacos para estudiar en función de los datos obtenidos por este equipo, pero “seguro que cuando llevemos a cabo el microambiente tumoral de este cáncer de pulmón, vamos a hipotetizar que hay alguna otra diana con particular sentido y observaremos si la estrategia funciona o no”.

Los tumores de pulmón microcíticos son tan diversos que hasta ahora no se ha podido lograr terapias efectivas para estos pacientes. Además, para esta enfermedad concreta tan agresiva las inmunoterapias actuales solo funcionan en el 10 % de los pacientes.

Por ello, y según el investigador, es tan decisivo “estudiar y analizar el microambiente tumoral como vía para diseñar estrategias de inmunoterapia alternativas que podrían ser administradas con otras terapias –quimioterapias u otras inmunoterapias-, porque finalmente lo que se busca es conseguir dianas y estrategias terapéuticas que funcionen, que iremos combinando para ofrecer al paciente la que más se adecue a su enfermedad; en suma, tratamientos personalizados”.

Paz-Ares señala que los primeros modelos ya se están generando y que a lo largo del próximo año se dispondrá de un buen número de ellos en estudios, así como el estudio de microambiente inmune y los primeros resultados. Tal vez en los próximos tres o cuatro años podamos disponer de ciertos resultados.

Según Marta Cardona, directora de  Fundación de Investigación CRIS contra el Cáncer (CRIS contra el cáncer), entidad que trabaja desde años con el equipo de Paz-Ares en proyectos de inmunología y cáncer de pulmón, “la investigación es el único camino para avanzar y este proyecto, dentro de una gran Unidad de Inmuno-Oncología que es una referencia en Europa, es una apuesta decidida para ganar a un tipo de cáncer cuyo impacto es muy fuerte en la sociedad. Un proyecto ambicioso e innovador que es posible gracias al apoyo de nuestros socios, donantes y empresas que quieren un mundo sin cáncer”.

“Me dijeron que me quedaba tetrapléjico, pero aquí estoy”

José Ramón sabe bien lo fundamental que es la investigación de cáncer de pulmón. Paciente de Luis Paz-Ares, cuenta cómo el equipo de la Unidad CRIS de Inmuno-Oncología le ofreció posibilidades pese a que previamente otros doctores le habían vaticinado que se iba a quedar tetrapléjico.

“Tenía unos dolores impresionantes, de 10 sobre 10, horroroso, a todas horas, como si tuviese clavado un cuchillo. Fui varias veces a urgencias y me decían que era una contractura. Me hicieron una resonancia, yo pensaba que podría ser una hernia, y me dijeron que me fuera al hospital, que era cáncer de pulmón. Un médico me dijo que me iba a quedar tetrapléjico». 

Pero, José Ramón conoció a Luis Paz-Ares, quien me ofreció entrar en un ensayo de inmunoterapia y aquí estoy años después gracias a él. Hay muchos genios, pero hay que apoyarles, porque esto cuesta dinero. Yo  le diría a toda la gente que apoye a CRIS, porque esta vez me ha tocado a mí, pero también les puede tocar a ellos, aunque ojalá no suceda”.

julio 27/2021 (Diario Médico)

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Un tercio de pacientes con COVID-19 recibió antibióticos sin justificación clínica

Mar, 07/27/2021 - 23:05

Una nueva investigación de cohorte retrospectiva basada en datos del Registro SEMI-COVID-19 de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI), ha analizado el uso de antibióticos en pacientes españoles hospitalizados por covid-19 y ha constatado que el tratamiento con este tipo de fármacos ha sido generalizado.

“La mayoría de pacientes con COVID-19 recibieron antibióticos, aunque las coinfecciones bacterianas son raras”, apuntan los autores del estudio, indicando que, según la literatura científica, representan solamente entre un 8,5 y 12 % de casos.

Los resultados de la investigación acaban de ser publicados en un artículo que firman 25 médicos internistas españoles en PLOS ONE bajo el título “Inappropriate antibiotic use in the COVID-19 era: Factors associated with inappropriate prescribing and secondary complications. Analysis of the registry SEMI-COVID”, y que analiza los factores de riesgo de prescripción inadecuada de antibióticos en estos pacientes y describe las posibles complicaciones derivadas de su mal uso.

De los 13 932 pacientes analizados en el presente estudio e incluidos en el Registro, 3 047 (22 %) no recibieron antibióticos, 6 116 (44 %) recibieron una prescripción adecuada de antibióticos y 4 769 (34 %) recibieron antibiótico, terapia de forma inadecuada. Para este estudio en particular, los pacientes que recibieron antibióticos se dividieron en dos grupos según la prescripción adecuada o inapropiada, dependiendo de si el paciente cumplía con algún criterio de uso o no.

Prescripción según tipo de antibióticos

Se utilizaron antibióticos sistémicos distintos de los macrólidos en 10 885 pacientes. Los antibióticos prescritos con mayor frecuencia fueron los betalactámicos (72,2 %), las quinolonas (13,4 %), linezolid (2,2 %), glicopéptidos (1,6 %), cotrimoxazol (0,6 %) y tetraciclinas (0,6 %). El resto de los antibióticos representaron menos del 0,3 %.

Del total de pacientes, el 52,4 % (7.294) cumplía al menos un criterio para el uso de antibióticos. Los criterios más comunes fueron infiltrados alveolar unilateral (17,5 %), tos con expectoración purulenta (15,5%), PCR negativa de SARS-CoV-2 (11,9 %), coinfección y/o superinfección bacteriana respiratoria (10,9 %) o sepsis (6,2 %), entre otros.

Por otro lado, de un total de 1 078 pacientes críticos que ingresaron en unidades de UCI, no recibieron prescripción de antibióticos 29 pacientes (2,7 %), mientras que se prescribieron adecuadamente en 833 pacientes (77,3 %) y de forma inadecuada en 216 pacientes (20,0 %).

Asimismo, la aparición de complicaciones potencialmente resultantes de la prescripción farmacológica fue más frecuente en pacientes con antibióticos (19,6 % vs. 10,5 %). La presencia de complicaciones fue similar en pacientes con prescripciones adecuadas e inapropiadas de antibióticos. Aunque, en relación con ello, acabe resaltar como conclusión relevante que los pacientes con antibiótico terapia inadecuada también están expuestos a las complicaciones, pese a no obtener beneficio alguno del tratamiento.

Entre los hallazgos relevantes, los investigadores también encontraron un cambio en el uso de antibióticos a medida que avanzaba la pandemia y la investigación científica.

Si en la primera fase de la crisis sanitaria -entre febrero y marzo de 2020- se utilizaron antibióticos en el 79,5 % de los casos, el porcentaje bajó al 71,3 % en los ingresos posteriores (después de marzo). Un hecho que supone una «diferencia estadísticamente significativa». Una de los objetivos primarios del trabajo fue describir en qué pacientes la antibiótico terapia se podía haber prescrito de forma inadecuada, con la intención de optimizar (o suspender) dicha prescripción.

Por último los investigadores resaltan que “es esencial integrar los programas de optimización del uso de antibióticos en pacientes con SARS-CoV-2” y que resulta crucial “definir criterios de uso para identificar a los pacientes COVID-19 que requieren de prescripción antibiótica”.

julio 27/2021 (Diario Médico)

 

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